Une étude révèle de nouveaux détails de la formation des plaques amyloïdes
Alzheimer, Parkinson, Creutzfeld-Jakob – pour toutes ces maladies, est observé à la place de cellules saines, un nombre impressionnant de dépôts de protéines hydrophobes, connus sous le nom de plaques amyloïdes. Une équipe de scientifiques, dirigée par Philipp Neudecker du Centre de recherche Jülich et de l’Université Heinrich-Heine de Düsseldorf, a réussi à étudier la formation de plaques amyloïdes de manière plus précise. Cette connaissance ouvre la voie à de nouvelles possibilités de diagnostic et de thérapie.
Les cellules vivantes synthétisent constamment une multitude de protéines différentes, qui, à leur tour, exécutent presque tous les processus cellulaires, à peu près comme des machines moléculaires, des transporteurs ou des (neuro-)transmetteurs. Pour pouvoir remplir leur fonction efficacement, la plupart des protéines, alors qu’elles ne sont d’abord que de longues chaines polypeptidiques, doivent, après leur synthèse, se replier en leur structure tridimensionnelle définitive exacte, appelée état natif de la protéine. En revanche, les protéines mal repliées ne sont pas seulement inactives, mais ont de plus, souvent tendance à former des composés qui endommagent les cellules. Les cellules saines les dégradent à nouveau rapidement. Toutefois, il arrive que ce mécanisme de protection échoue ou qu’il soit « débordé ». Alors il se forme de longues fibres à partir des nombreuses molécules de protéines mal repliées (« fibres-amyloïdes ») qui s’agglomèrent. En conséquence, les cellules meurent et les fibrilles agglomérées se déposent sous forme de plaques amyloïdes sur le tissu.
Afin que la protéine parvienne en peu de secondes à son état natif, son processus de repliement ne peut pas être simplement laissé au hasard, mais doit nécessairement être plus ou moins efficace et défini avec exactitude. Mais dans ce processus, certaines structures mal repliées sont formées à court terme, les scientifiques parlent « d’intermédiaires de repliement ». Ils supposent que le repliement de la protéine constitue un acte d’équilibre entre l’efficacité d’une part et le risque des agrégats endommageant les cellules d’autre part. Les intermédiaires de repliement existent depuis déjà plusieurs années avec l’idée ferme selon laquelle ils sont l’agent causal des maladies-amyloïdes et pourraient être un point de départ décisif pour la compréhension, le diagnostic et la thérapie. Cependant, à cause de leur instabilité et leur caractère éphémère, ils étaient jusque-là difficiles à déceler et à étudier.
Pour la première fois, l’équipe de Philipp Neudecker a réussi, avec l’aide de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN), à déterminer la structure spatiale d’un intermédiaire dans la solution nucléaire. Cet intermédiaire sert non seulement au repliement correct de la protéine étudiée, mais son agglomération conduit spontanément à la formation des fibrilles-amyloïdes redoutées. M. Neudecker avait auparavant travaillé dans le groupe de travail du professeur Lewis Kay de l’université de Toronto en collaboration avec les confrères de l’université de Cambridge sur le développement de la RMN, afin de déceler et d’étudier de manière fiable des intermédiaires de repliement formés en seulement quelques millième de seconde, et pouvoir ainsi suivre en détail les modes de repliement complexes.
Les scientifiques ont alors pu reconnaître, quelles forces stabilisaient l’intermédiaire et pourquoi il avait tendance à s’agglomérer. « Avec la spectroscopie RMN une méthode à haute résolution est depuis disponible, avec laquelle la phase initiale de la formation d’amyloïde peut être étudiée de manière biophysique et comprise notamment d’un point de vue diagnostic et thérapie », précise Philipp Neudecker. Cette technologie biophysique permet non seulement d’analyser, en isolant la structure biologique, le point de départ et d’arrivée des processus biologiques rapides, mais aussi d’en tirer des conclusions indirectes sur le mécanisme : « nous avons maintenant également la possibilité, de suivre en détail le scénario du processus complet avec de hautes résolutions spatiales et temporelles. L’excellent équipement matériel du centre biomoléculaire RMN de Jülich et de l’université de Düsseldorf est parfaitement adapté pour cela. »
Pour en savoir plus :
– Voir également » Alzheimer : quand le cerveau se bat contre l’oubli » – BE Allemagne 557 (2/02/2012) : http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/068/68997.htm
Source :
– « Die Tücken der Proteinfaltung », communiqué de presse du centre de recherche Jülich – 20/04/2012 – http://www.fz-juelich.de/SharedDocs/Pressemitteilungen/UK/DE/2012/12-04-20Proteinentfaltung.html
Rédactrice : Marie-Laetitia Catta, catta@afast-dfgwt.eu