Une étude révèle de nouveaux détails de la formation des plaques amyloïdes
Alzheimer, Parkinson, Creutzfeld-Jakob – pour toutes ces maladies, des dépôts de protéines hydrophobes, connus sous le nom de plaques amyloïdes, sont observés à la place de cellules saines. Une équipe de scientifiques, dirigée par Philipp Neudecker du Centre de recherche de Jülich et de l’Université Heinrich-Heine de Düsseldorf (Rhénanie du Nord-Westphalie), a réussi à étudier la formation de plaques amyloïdes de manière plus précise. Cette connaissance ouvre la voie à de nouvelles possibilités de diagnostic et de thérapie.
Les cellules vivantes synthétisent constamment une multitude de protéines, qui, à leur tour, exécutent presque tous les processus cellulaires, en tant que “machines moléculaires”, transporteurs ou (neuro-)transmetteurs. Pour pouvoir remplir leur fonction efficacement, la plupart des protéines, alors qu’elles ne sont d’abord que de longues chaînes polypeptidiques, doivent, après leur synthèse, être repliées pour adopter leur structure tridimensionnelle définitive, appelée état natif de la protéine. En revanche, les protéines mal repliées ne sont pas seulement inactives, mais ont également souvent tendance à former des composés qui endommagent les cellules. Les cellules saines les dégradent en principe rapidement. Toutefois, il arrive que ce mécanisme de protection échoue ou qu’il ne soit par assez rapide par rapport à la quantité de protéines-déchets à traiter. Dans le cas des maladies citées ci-dessus, il se forme alors de longues fibres à partir des nombreuses molécules de protéines mal repliées (“fibres-amyloïdes”) qui s’agglomèrent. En conséquence, les cellules meurent et les fibrilles agglomérées s’entreposent sous forme de plaques amyloïdes dans le tissu.
Afin que la protéine parvienne à son état natif en quelques secondes, son processus de repliement ne peut être simplement laissé au hasard, mais doit nécessairement être défini, plus ou moins précisément, et efficace. Cependant, dans ce processus, certaines structures mal repliées sont formées à court terme dans l’optique d’être réutilisées comme précurseur quelques instants plus tard : les scientifiques parlent “d’intermédiaires de repliement”. Ils supposent que le processus de repliement des protéines constitue un acte d’équilibre entre l’efficacité d’une part, et le risque de formation d’agrégats endommageant les cellules d’autre part. Les intermédiaires de repliement sont connus depuis déjà plusieurs années avec l’idée ferme selon laquelle ils sont l’agent causal des maladies amyloïdes et pourraient être un point de départ décisif pour la compréhension, le diagnostic et la thérapie des maladies qui y sont liées. Cependant, à cause de leur instabilité et leur caractère éphémère, ils étaient jusque-là difficiles à déceler et à étudier.
Pour la première fois, l’équipe de Philipp Neudecker a réussi, avec l’aide de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN), à déterminer la structure spatiale à résolution atomique d’un intermédiaire. Ce dernier permet non seulement le repliement correct de la protéine étudiée, mais son agglomération conduit spontanément à la formation des fibrilles-amyloïdes redoutées. M. Neudecker avait auparavant travaillé dans le groupe de Lewis Kay de l’Université de Toronto (Canada) en collaboration avec des confrères de l’Université de Cambridge sur le développement de la RMN, afin de déceler et d’étudier de manière fiable des intermédiaires de repliement existant seulement quelques millièmes de seconde, et de pouvoir ainsi suivre en détail les mécanismes complexes de repliement.
Les scientifiques ont cette fois pu déterminer quelles forces stabilisaient l’intermédiaire et pourquoi il avait tendance à s’agglomérer. “Avec la spectroscopie RMN, une méthode à haute résolution est à présent disponible, avec laquelle la phase initiale de la formation de l’amyloïde peut être étudiée et comprise de manière biophysique, notamment en envisageant des méthodes de diagnostic et de thérapie”, précise Philipp Neudecker. Cette technologie biophysique ne permet pas seulement d’analyser, en isolant les structures biologiques, le point de départ et d’arrivée des processus biologiques rapides, et d’en tirer des conclusions indirectes sur leur mécanisme : “nous avons maintenant également la possibilité, de suivre en détail le scénario du processus complet avec de hautes résolutions spatiales et temporelles. L’excellent équipement matériel du centre biomoléculaire RMN de Jülich et de l’université de Düsseldorf est parfaitement adapté pour cela.”
Pour en savoir plus, contacts :
Voir également “Alzheimer : quand le cerveau se bat contre l’oubli” – BE Allemagne 557 – 2/02/2012 – http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/68997.htm
Sources :
“Die Tücken der Proteinfaltung”, communiqué de presse du centre de recherche de Jülich – 20/04/2012 – http://redirectix.bulletins-electroniques.com/Lwfgs
Rédacteurs :
Marie-Laetitia Catta, catta@afast-dfgwt.eu